噻吩 (CAS 110-02-1) — 性质与应用完整指南
噻吩（CAS 110-02-1）— 性质与应用完全指南
类别： 杂环砌块 | 分子式： C₄H₄S | 分子量： 84.14 g/mol
什么是噻吩？
噻吩（CAS 110-02-1） 是一个含有一个硫原子的五元芳香杂环，分子式为 C₄H₄S，分子量为 84.14 g/mol。[SRC-001] 它于1882年由维克托·迈耶首次发现，是煤焦油苯中的一种污染物。如今，噻吩是药物化学、材料科学和农用化学品中最重要的杂环砌块之一，数千种具有生物活性的化合物和商业产品都含有噻吩环。[SRC-006]
噻吩与苯是等电子体——两者在环状共轭体系中均具有6个π电子——并且与苯共享许多芳香族特性，包括热稳定性和对亲电芳香取代的敏感性。然而，硫原子引入了关键差异：噻吩比苯更富电子（更高的HOMO能级），使其对亲电试剂反应性更强；C-S键具有极性，产生分子偶极矩；并且硫原子可以参与非共价相互作用（S···O、S···N、S···π），这些相互作用在药物-靶点结合中非常重要。[SRC-006]
"噻吩基"（噻吩作为取代基）是药物设计中使用最广泛的苯基生物电子等排体。噻吩替代苯基可以改善代谢稳定性、调节亲脂性、通过硫相互作用增强结合亲和力，并改变共轭体系的电子性质。这些优势使噻吩以下是翻译后的中文HTML片段，仅翻译标签之间的文本，保留所有HTML标签和结构：
ene 是FDA批准药物中最常见的杂环之一。[SRC-006]
物理化学性质
| 性质 | 数值 | 来源 |
|---|---|---|
| CAS号 | 110-02-1 | [SRC-001] |
| 分子式 | C₄H₄S | [SRC-001] |
| 分子量 | 84.14 g/mol | [SRC-001] |
| 外观 | 无色液体，具有特征性气味 | [SRC-002] |
| 沸点 | 84 °C | [SRC-002] |
| 熔点 | −38 °C | [SRC-002] |
| 密度 | 1.06 g/cm³ (20 °C) | [SRC-002] |
| 折射率 | 1.5289 (n²⁰ᴰ) | [SRC-002] |
| 蒸气压 | 60 mmHg (20 °C) | [SRC-002] |
| 闪点 | −1 °C (闭杯) | [SRC-002] |
| 自燃温度 | ~395 °C | [SRC-002] |
| 在水中的溶解度 | 3.6 g/L (20 °C) | [SRC-002] |
| 在有机溶剂中的溶解度 | 与大多数有机溶剂混溶 | [SRC-002] |
作用原理
噻吩通过芳香取代和金属催化的交叉偶联反应作为一种多功能构建单元发挥作用：[SRC-006]
1. 亲电芳香取代反应 (EAS)： 由于电子密度更高，噻吩对亲电试剂的反应活性约为苯的10⁵倍。硫原子通过共振向环内提供电子密度，从而活化所有位置，尤其是C-2位。常见的EAS反应包括：
- 溴化： 使用NBS或Br₂在AcOH中选择性生成2-溴噻吩。
- 氯化： 使用SO₂Cl₂或Cl₂与催化剂生成2-氯噻吩。
- 硝化反应： 低温下使用硝酸乙酰酯（HNO₃/Ac₂O）生成2-硝基噻吩。
- 傅克酰基化反应： AcCl/AlCl₃生成2-乙酰噻吩——一种关键的工业中间体。
2. 金属催化的交叉偶联反应： 卤代噻吩（2-溴、2-碘、3-溴）是Suzuki、Stille、Negishi和Buchwald-Hartwig偶联反应的优良底物。噻吩环与标准钯催化体系兼容，不会毒化催化剂——这与吡啶不同，吡啶会与钯配位并抑制催化反应。噻吩-2-硼酸和噻吩-3-硼酸是构建药物分子中联芳基体系的常见偶联伙伴。[SRC-006]
3. 生物电子等排替代： 在药物设计中，噻吩替代苯环以调节药理学性质：
- 亲脂性： 噻吩的亲脂性略高于苯（logP差值约0.1–0.2），可改善膜通透性。
- 代谢稳定性： C-S键比苯环中的C-H键更不易被细胞色素P450羟化，可能延长代谢半衰期。
- 结合相互作用： 硫的孤对电子和可极化电子云可与蛋白质主链羰基及侧链形成有利相互作用（S···O距离约3.0–3.5 Å）。
- 电子效应： 噻吩是比苯更好的π电子供体，可改变共轭药效团的电子特性。[SRC-006]
关键应用
代表性实验方案：噻吩与乙酰氯的傅克酰基化反应
目标： 通过傅克酰基化反应合成2-乙酰基噻吩。[SRC-006]
材料：
- 噻吩：25.0 mmol（2.10 g，2.03 mL）
- 乙酰氯：27.5 mmol（2.16 g，1.95 mL，1.1当量）
- 无水氯化铝（AlCl₃）：30.0 mmol（4.00 g, 1.2 当量)
- 干燥的1,2-二氯乙烷 (DCE): 30 mL
- 反应容器: 100 mL 三颈圆底烧瓶，配备磁力搅拌器、加料漏斗和氮气入口
预期产率: 分离产率 75–90% (2.34–2.81 g)。
故障排除:
- 区域选择性低 (生成3-乙酰噻吩): 2-位是强烈优先的，但使用非常 bulky 的酰氯或高温时可能发生少量3-位取代。应使用较低温度 (0 °C) 并避免使用位阻大的酰氯。
- 多酰化: 过量酰氯和延长反应时间可能导致二乙酰化。应精确使用1.1当量酰氯，并将室温反应时间限制在1.5小时。
- 后处理过程中产物分解: 2-乙酰噻吩对酸有一定敏感性。中在淬灭过程中迅速稀释，避免长时间暴露于强酸。
- 噻吩聚合： 噻吩在强酸性条件下可能发生聚合。应缩短反应时间并保持低温。若生成黑色聚合物，在后处理过程中将其过滤除去。[SRC-006]
操作与储存
- GHS 危害： H225：高度易燃液体和蒸气（98.5% 供应商）[SRC-001]，H315：引起皮肤刺激（68.8%）[SRC-001]，H302：吞咽有害（67%）[SRC-001]，H412：对水生生物有害并具有长期持续影响（57%）[SRC-001]，H319：引起严重眼刺激（51.2%）[SRC-001]，H318：引起严重眼损伤（36.1%）[SRC-001]，H335：可能引起呼吸道刺激（36.1%）[SRC-001]，H332：吸入有害（30.2%）[SRC-001]，H312：皮肤接触有害（19.7%）[SRC-001]，H331：吸入有毒（13.6%）[SRC-001]
- 信号词： 危险 [SRC-001]
- 象形图： GHS02（火焰）、GHS07（感叹号）、GHS05（腐蚀）、GHS09（环境危害）—— 根据 H 代码推断 [SRC-001]
- 储存： 储存于阴凉、通风良好处，远离热源、火花、明火和点火源。保持容器密闭。噻吩高度易燃 —— 闪点低于室温。转移时需接地所有设备。如需长期储存，应在惰性气氛（N₂）下保存。妥善储存时，液体可无限期保持稳定。[SRC-002]
- 个人防护装备（PPE）： 丁腈手套、带侧护罩的安全护目镜、实验服和封闭式鞋。在通风良好的通风橱中操作。处理大量物料或可能接触蒸气时，应使用呼吸防护。[SRC-002]
法规与合规
化学品清单： 噻吩（CAS 110-02-1）已列入主要化学品清单，包括美国TSCA清单、欧盟EINECS清单，以及日本（ENCS）、中国（IECSC）、韩国（KECL）和澳大利亚（AICS）的类似清单。在进口至任何司法管辖区前，应向相应国家主管部门核实具体法规状态。[SRC-002]
GHS分类： 请参阅上文“处理与储存”部分，了解基于ECHA C&L清单数据（来自18份通报的391份公司报告）的全球化学品统一分类和标签制度（GHS）危害分类。GHS分类在大多数司法管辖区已协调一致，但具体国家的实施可能另有附加要求。[SRC-001]
运输信息： 噻吩在运输中被分类为易燃液体。联合国编号：UN2414。正式运输名称：噻吩。危险类别：3（易燃液体）。包装组：II。发货前请核实所有运输法规（IATA/ICAO、IMDG、ADR/RID、49 CFR）。[SRC-002]
出口管制： 噻吩是一种标准的工业和研究用化学品。但请务必核实您的目的国是否适用特定的出口管制法规。请联系您当地的贸易合规办公室获取最新法规指导。[SRC-002]
常见问题解答
为什么噻吩是苯如此受欢迎的生物电子等排体？
噻吩和苯是等电子的（两者均为6个π电子
（s）且大小相似，因此它们通常可以互换而不显著改变分子形状。然而，噻吩具有几个优势：（1）硫原子比CH更大且更易极化，能够与蛋白质形成有利的非共价相互作用。（2）噻吩电子密度更高，可增强与缺电子受体位点的结合。（3）C-S键在代谢上比C-H键更不活泼，可能延长半衰期。（4）与苯相比，噻吩可提高溶解度。这些因素使噻吩成为药物发现中最常见的苯生物电子等排体。[SRC-006]
噻吩与呋喃有何区别？
噻吩和呋喃都是五元杂环化合物，但噻吩含硫而呋喃含氧。噻吩的芳香性比呋喃更强且更稳定——噻吩的芳香稳定化能约为29千卡/摩尔，而呋喃约为16千卡/摩尔。呋喃反应活性更高，易发生酸催化开环（如在质子化或狄尔斯-阿尔德反应中），而噻吩在大多数反应条件下保持稳定。在药物设计中，由于噻吩具有更高的代谢稳定性，通常比呋喃更受青睐。含呋喃的药物较为罕见，因为呋喃可能被代谢活化生成反应性环氧化物。[SRC-006]
噻吩能否发生金属催化的C-H活化？
可以，噻吩可在钯、钌和铑催化剂作用下发生2位（以及较少程度的3位）导向C-H活化。C-2位的C-H键比C-3位酸性更强且更易接近。使用醋酸钯和导向基团（如甲酰胺、吡啶）进行导向金属化可实现选择性官能化。利用含膦配体的钯催化剂也已实现噻吩的非导向C-H芳基化。这些方法对于含噻吩候选药物的后期多样化修饰具有重要价值。[SRC-006]
噻吩存在于原油和煤焦油中吗？
是的，噻吩及其烷基化衍生物（苯并噻吩、二苯并噻吩）是化石燃料中天然存在的含硫化合物。在石油精炼过程中，通过加氢脱硫（HDS）工艺将其去除——该工艺使用钴钼或镍钼催化剂，在高温高压下将噻吩硫转化为H₂S。原油中噻吩含量因来源不同而异，范围从<0.1%到>5%。正是这种天然存在性让维克托·迈耶首次发现了噻吩——它作为污染物存在于从煤焦油中分离出的苯中。[SRC-006]合成取代噻吩的最佳方法是什么？
对于2-取代噻吩，亲电芳香取代（卤化、酰化、硝化）是最直接的路线。对于3-取代噻吩或更复杂的结构，优先采用卤代噻吩的交叉偶联反应：（1）使用NBS或Br₂在C-2位进行卤化。（2）通过Suzuki、Stille或Negishi偶联反应引入所需取代基。（3）对于C-3位取代，先用可移除基团（如溴）保护C-2位，然后在C-3位进行取代，最后移除保护基团。Gewald反应（酮+丙二腈+单质硫）是从非噻吩原料合成2-氨基噻吩的最通用方法。[SRC-006]
噻吩是否有气味或环境问题？
噻吩具有类似苯或萘的独特难闻气味，但更刺鼻。其气味阈值很低（约0.0001 ppm），因此即使少量泄漏也能被察觉。噻吩对水生生物有害且具有长期持续影响（H412，57%的供应商在ECHA C&L中报告）。请勿排入水体。噻吩在好氧条件下可生物降解，但降解速度缓慢。含噻吩的废物应作为危险液体废物处理。在大气中，噻吩与羟基自由基反应，半衰期约为4小时。[SRC-002]## 购买渠道
噻吩（CAS 110-02-1） 可在CoreyChem产品目录中获取。[SRC-003]
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